Το 6ο Γενικό Λύκειο Λάρισας ιδρύθηκε το σχολικό έτος 1980-81 και προήλθε από το 3ο Λύκειο Θηλέων, το οποίο είχε ιδρυθεί το 1972-73. Αρχικά φιλοξενήθηκε σε διάφορα κτίρια του κέντρου της πόλης και το 1982-83 μεταφέρθηκε στο σημερινό ιδιόκτητο κτίριο.

Διευθυντές του σχολείου διετέλεσαν οι: Τρυφερούλης Κωνσταντίνος (Φιλόλογος), Κορμικιάρη Αγαθή (Φιλόλογος), Παρασκευάς Γεώργιος (Φιλόλογος), Καραβάκας Ηλίας (Φυσιογνώστης), Μπίγκα Ιωάννα (Φιλόλογος), Καψούρας Γεώργιος (Φυσικός), Αργυρακούλη Ευθυμία (Φιλόλογος), Κουτσαυτίκης Νικόλαος (Μαθηματικός)

Από τον Ιούλιο του 2023 διευθύντρια του σχολείου είναι η κ. Σπυροπούλου Ευαγγελία, Φιλόλογος.